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财经 大湾区新闻网 2024-11-28 504浏览

创新药企无奈上小红书融资背后:“合成致死”赛道“又火又卷” 但多个单靶点此前频频爆雷

每经记者 林姿辰    每经编辑 魏官红    

“合成致死”赛道是当下最火热的肿瘤赛道之一。

所谓“合成致死”,是指细胞中的两个基因,其中任何一个单独突变或者不发挥作用时,都不会导致细胞死亡;而二者同时突变或不能表达时,就会导致细胞死亡,利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。

它也是目前最“卷”的赛道,《每日经济新闻》记者统计,布局的企业既包括阿斯利康、辉瑞、GSK等跨国药企,也有石药集团、先声药业等国内头部企业。

但是,这一赛道至今还没有跑出胜者,甚至在10多种靶点里,还有一些没被验证能够成药。

很多人曾在生物课本上读过黑腹果蝇的故事:1922年,美国遗传学家Calvin Bridges发现,当某两个特定的基因同时突变失活时,会导致果蝇的死亡;而这两个基因单独任何一个突变失活,都不会给果蝇带来致命的伤害。这就是“合成致死”效应最早的起源。

直到2014年,全球首个按照“合成致死”理念设计的抗癌药物才真正诞生。此后,无数药企跟随阿斯利康的脚步,踏上研发PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制剂的征途。

而这只是合成致死的相关靶点之一。据《每日经济新闻》记者梳理,目前合成致死相关靶点已经超过10种。11月19日,国内一家拥有合成致死管线的药企人士对记者表示,后续还会有很多新靶点出现,其中很多在10多年前就已经被发现了,但只有在AACR(美国癌症研究协会年会)这样的国际会议上公布,才算真正成为靶点,进入业界眼帘。

“合成致死”赛道已知靶点超过10种

图片来源:每经记者根据公开资料制图

近日在小红书平台发布融资帖子的Biotech(生物科技公司),就在默默开发新靶点药物。据该公司的药物合成研究员何力(化名)向记者介绍,目前国内药企基本都在做单一靶点,他所在的公司开发了ATR/ATM双靶点抑制剂,属于1.1类创新药,其化学结构属国际首创。

对这款潜在的First-in-Class(首创)新药,投资人却兴趣不大。11月19日,一家研发合成致死药物的头部药企的技术负责人王波(化名)告诉《每日经济新闻》记者,尽管赛道靶点很多,但已成功上市的只有PARP抑制剂;即便从广义的合成致死看,也只多了一款EZH2抑制剂,后者的原研公司是Epizyme,该药物已在美国获批用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤、上皮样肉瘤等多种癌症,国内首个申报上市的国产EZH2抑制剂来自恒瑞医药,在今年10月申报上市(备注:目前的EZH2抑制剂上市药物在开发时并不是以合成致死策略开发的,所以现在的应用场景并不是合成致死)。

全球范围内批准上市的6款PARP抑制剂

图片来源:每经记者根据公开资料制图

合成致死机制的在研药物中,临床试验适应症多以晚期实体瘤为主。王波称,基于机制原理,药物并不对一个癌种的所有晚期患者起作用,而是对特定基因发生突变的特定癌种患者起作用。这是因为癌细胞对基因中的一个基因已经有缺陷了,此时再抑制住另一个相关的靶点,就能在不影响正常细胞功能的基础上选择性杀伤癌细胞。这也是这个机制最大的优势。

因此,2014年阿斯利康开发的PARP抑制剂奥拉帕利在美国获批,成为全球首款利用合成致死机制开发的抗癌药物后,赛道的投资热情被点燃了。

但行业内也出现了一些负面消息。2022年8月,阿斯利康因不良反应叫停了WEE1抑制剂Adavosertib的研究。彼时,Adavosertib已经进入了2项临床研究,包括与PD-1 Imfinzi联合应用治疗实体瘤的一期临床试验,以及一项治疗卵巢癌、实体瘤和子宫浆液性癌的二期临床试验,但药物严重的腹泻副作用以及骨髓毒性也逐渐体现。

据市场消息,2024年6月,另一家美国公司Zentalis宣布FDA(美国食品药品监督管理局)暂停了Azenosertib的3项临床研究,包括单药治疗实体瘤的I期剂量递增研究(ZN-c3-001),治疗铂耐药卵巢癌的II期ZN-c3-005(DENALI)研究以及治疗子宫浆液性癌的II期ZN-c3-004(TETON)研究,原因是在相关研究中出现两例因疑似败血症而死亡的病例。不过,今年9月,FDA已解除对该公司Azenosertib研究的部分临床暂停。

值得注意的是,WEE1不是唯一蒙受阴影的靶点。何力所在公司布局的靶点之一ATR,2022年6月1日,罗氏宣布与Repare Therapeutics就后者的ATR抑制剂Camonsertib(RP-3500)达成合作协议,双方约定了1.25亿美元的预付款和高达12亿美元的里程碑付款。但在今年2月,罗氏因产品线调整及外部因素,决定自2024年5月7日起终止关于Camonsertib(RP-3500)的合作。

对此,一位业内人士对《每日经济新闻》记者表示“单靶点都缺乏验证,双靶点确实风险太高”。王波则认为,ATR和ATM两个靶点的作用机制不同,融合在一起是否合理还有待商榷。具体来说,ATM是针对DNA双链断裂的修复,对应双链断裂的临床场景主要是放疗;ATR则是针对DNA单链断裂的修复,对应单链断裂的临床场景主要是化疗。

“这不代表那家企业做的肯定不会成功,但项目还是会比较有风险的。”王波强调。

不过,伴随着新一代药物的出现,赛道热度还在持续升高。

2021年AACR会议上,阿斯利康首次披露了第二代PARP抑制剂AZD5305的结构及早期数据。由于具有更高的特异性,AZD5305有望降低PARP抑制剂的安全性风险,优化PARP抑制剂的治疗范围,为化疗和靶向药物联合治疗提供新的机会。

2022年3月,上述药物在中国首次登记启动临床试验,这是国际多中心I/IIa期临床试验PETRA研究的中国部分,计划在国内入组40人。2024年4月,阿斯利康又在中国启动了一项国际多中心(含中国)3期临床研究,以评价AZD5305治疗转移性去势敏感性前列腺癌的有效性和安全性。

王波认为,药物的不良反应很可能源于化合物结构,而非合成致死本身。以PRMT5靶点为例,目前已有GSK3326595、JNJ-64619178等多种化合物进入临床评估,相关临床结果表明,第一代PRMT5抑制剂由于毒性限制了疗效的发挥。改变相应结构后,新一代PRMT5抑制剂在MTAP缺失细胞系中有可能获得成功。

记者注意到,在今年刚结束的2024年分子靶点和癌症治疗会议(AACR-NCI-EORTC)上,BMS旗下Mirati公布了BMS-986504(MRTX1719)首次人体试验的临床数据,该研究被大会选为LBA口头报告。而此前,国内药企先声药业的PRMT5抑制剂SCR-6277一项临床前研究结果也入选了AACR的口头报告,由此可见,学术界对这一靶点的重视程度。

记者还了解到,合成致死是目前小分子创新药研发的重点赛道,无论是百济神州、石药集团、先声药业等头部企业,还是英派药业、丹擎医药这类小企业,内部都有合成致死管线。这些管线针对的靶点既有PARP、PRMT5等热门靶点,也有WEE1、PARG等或难、或新的靶点。

“合成致死”靶点和基本信息

图片来源:每经记者根据公开资料制图

不过,该赛道的交易热还没有到来。一位关注二级市场的医药研究员认为,一般在某个赛道出现重磅产品后,国内企业会拼命地往里挖,比如最近一年交易火热的双抗,但在合成致死赛道,还没有出现这种现象。

拓展阅读:对话在小红书寻求融资的生物医药企业:见了至少50位投资人,没一个人真的投钱

封面图片来源:视觉中国-VCG211357254629

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